Mécanismes d'action
- du toxique
- de l’antidote

L'acétylcholine est un neuromédiateur essentiel du système nerveux qui agit sur des récepteurs localisés au niveau du système nerveux central, au niveau du système nerveux végétatif et au niveau de la plaque motrice neuromusculaire. L'activité de ces récepteurs a pu être précisée selon leur sensibilité à différentes substances comme la nicotine et la muscarine : récepteurs muscariniques et nicotiniques. L’effet « central » traduit le passage de la barrière hémato-encéphalique et l’activation des 2 types de récepteurs. L’acétylcholine est métabolisée par les acétylcholinestérases (AC), enzymes qui permettent leur hydrolyse.

Inhibition des acétylcholinestérases (AC)

Les AC représentent la molécule cible des OP. Ces derniers forment par phosphorylation un complexe qui conduit dans un premier temps à l’inactivation fonctionnelle et réversible de l’enzyme. La conséquence est l’accumulation du substrat de cette enzyme : l’acétylcholine. Biochimiquement, la liaison est stabilisée par la libération du radical X. A ce stade, la régénération de l’enzyme est possible spontanément ou par l’action d’un antidote. Dans un deuxième temps, après une déalkylation (perte du radical R1 ou R2), la liaison devient covalente et difficilement réversible : c’est le phénomène du « vieillissement » de l’enzyme. La régénération n’est plus possible même avec un antidote. Le retour d’une activité fonctionnelle n’est alors obtenu que par la synthèse de nouvelles cholinestérases. Ce mécanisme correspond à une intoxication par l’acétylcholine.

D’autres cholinestérases sont inhibées, en particulier :

• les acétylcholinestérases globulaires (ACG) ou intra érythrocytaires et les cholinestérases plasmatiques : butyrylcholinestérases (BC, ou pseudocholinestérases). Cette inhibition n’a pas de traduction clinique, et ces acétylcholinestérases sont utilisées comme marqueur de l’intoxication ;
• la « neuropathy target esterase » (NTE) présente dans le système nerveux central, et qui serait impliquée dans la survenue de polyneuropathie retardée. La valeur pronostique de l’inhibition de la NTE reste à établir.

D’autres systèmes enzymatiques seraient concernés. Une action agoniste des NOPs sur le sous récepteur NMDA du glutamate est documentée.

Syndromes pharmacologiques

L’inhibition des AC conduit à une intoxication par l’acétylcholine. Le tableau clinique peut se résumer à l’intrication à des degrés divers des trois syndromes pharmacologiques suivants :

• muscarinique qui résulte de la stimulation du parasympathique post-ganglionnaire, ce qui se traduit par une hypersécrétion (salivaire, sudorale, digestive et bronchique...), une contraction des muscles lisses (myosis, bronchoconstriction, nausées, vomissements, augmentation du péristaltisme, miction et défécation involontaires), une bradycardie, une hypotension voire des troubles de conduction et du rythme ;
• nicotinique, par dépolarisation persistante des muscles striés (asthénie, paresthésies, fasciculations, crampes, parésie puis paralysie musculaires), et stimulation sympathique (tachycardie, hypertension, hyperleucocytose, hyperglycémie, hypokaliémie);
• central, traduisant le passage de la barrière hémato-encéphalique, se manifestant d’abord par une excitation (agitation, céphalées, tremblements, confusion, ataxie, convulsions) puis une dépression du système nerveux central (somnolence, et lors d’intoxications graves, coma).

Ces trois syndromes contribuent à l’atteinte respiratoire, auxquels s’ajoute éventuellement la toxicité d’un solvant organique.

Oximes

Inhibition des acétylcholinestérases (AC)
Syndromes pharmacologiques
Oximes

Les oximes, antidotes de l’intoxication par OP, agissent par réactivation des cholinestérases avant leur « vieillissement ». L’effet des oximes est variable selon la molécule (insecticides ou NOPs). Ces ammonium quaternaires se fixent sur le site anionique de l’estérase, puis interagissent avec l’OP pour former un complexe qui va libérer l’enzyme : c’est le phénomène de « réactivation des cholinestérases ».

Leur efficacité est encore une source de débats et de controverses : elle dépend de la structure moléculaire de l’OP, de la dose administrée / du taux sanguin circulant, du délai de traitement en fonction de la rapidité du phénomène de « vieillissement » (le soman est responsable d’un « vieillissement » très rapide) et du critère d’efficacité utilisé. Les oximes de Hagedor semblent plus efficaces chez l’animal mais les données humaines sont éparses, et la disponibilité de cette oxime est limitée par son instabilité en solution aqueuse.

Plusieurs oximes ont été développées, la pralidoxime (et ses sels chlorure, méthanesulphonate, méthylsulfate), l’obidoxime et le HI-6. Selon les NOPs en cause, ces oximes ont une efficacité parfois limitée, avec semble-t-il : HI-6 > obidoxime > pralidoxime. Seul la pralidoxime est disponible en France.

dernière mise à jour : 16-03-2004